寻找治癌“灵丹妙药” 染色体外环状DNA或是关键所在(2)

　　此外，研究人员还发现，由于细胞分裂中ecDNA分配存在随机性，不同癌细胞之间ecDNA含量差异巨大。这提高了癌细胞的多样性，使其抗药能力上升。因此，如果是ecDNA扩增导致的癌症，其治疗效果将更为糟糕。

　　无独有偶，2019年12月，夏洛蒂医科大学的研究团队在《自然·遗传学》杂志发文，他们绘制出了儿童癌症中ecDNA精细化图谱，阐述了染色体外环状DNA诱发儿童癌症的过程。

　　测序技术加深对ecDNA作用机制认识

　　“近段时间以来，在ecDNA的研究领域，国际上接连取得一些突破，很大程度上得益于生物实验技术的进步。”朱静认为，近期的研究比较集中地深入到ecDNA是否有特殊的表达和调控机制上，是ecDNA研究发展的必然趋势之一，在研究目的上符合学界对ecDNA相关特征的疑问，但此前没有合适的技术手段。随着测序技术，如高通量测序技术及其衍生技术（包括DNA水平的二代测序、三代测序、转录组水平测序和表观调控组学研究等），以及生物信息学分析等技术的发展成熟和成本降低，进一步深入研究ecDNA成为可能。

　　“上述研究成果都充分利用了这些先进技术。”朱静谈到，例如路德维希癌症研究所的研究就是采用“ATAC-seq（一种高通量测序技术）”等方法证明了ecDNA相比染色体DNA更易表达，这是该技术首次用于这一领域。

　　“不过，现有的突破仍然停留在ecDNA的作用机制上，虽然为临床应用奠定了一定基础，进一步证明了ecDNA在治癌领域的重要性，但是距离临床应用还需要较多的工作。”朱静表示，怎样阻止ecDNA的产生以及怎样加速消除ecDNA，这些问题仍然没有解决。ecDNA的产生机制比较复杂，涉及多种通路，难以研制有针对性的药物，其他阻断措施既可能没有效果，也可能影响正常的细胞功能。同时，虽然曾有学者使用羟基脲等药物加速ecDNA的排出以及用基因敲减等技术降低ecDNA上基因的扩增和表达，并且在一定程度上起到了抑制肿瘤的作用，但这些方式仍处于研究之中。

　　朱静认为，如果我们可以证明ecDNA上的某个基因和某种癌症相互关联，就可以将它的扩增作为癌症检测标记物。目前在部分肿瘤中，确实已经发现一些反复出现的ecDNA形式的扩增序列。但ecDNA在起源上存在较强的“异质性”，不同个体间可以有较大的差异，在走向应用前还需要更大规模的临床研究和分析统计。

【编辑:卞立群】